Na každých 700 detí na celom svete sa narodí jedno s Downovým syndrómom. Moderné diagnostické metódy sú schopné detekovať notoricky známy extra chromozóm v doslovnom zmysle slova v embryu. Mnohí ale radšej nič nevedia a niektorí sa aj po vypočutí takejto diagnózy rozhodnú pre pôrod.
Medzinárodný deň Downovho syndrómu sa oslavuje dvadsiaty prvý deň tretieho mesiaca už ôsmy rok za sebou. Dátum nie je náhodný: bol to 21. marec, keď sa spojili s tromi kópiami chromozómu 21 - najbežnejšou genetickou patológiou na svete. Syndróm je úžasný a záhadný: vo svete sa za posledné storočie priemerne narodil rovnaký počet takmer identických detí s rovnakými fyzickými a psychickými abnormalitami. Vzhľad extra chromozómu u plodu nezávisí od rasy, miesta pobytu rodičov, ich životného štýlu a zdravotného stavu.
Tento syndróm prvýkrát popísal anglický lekár Langdon Down (1828-1896). V roku 1866 vo svojej práci „Pozorovania etnickej klasifikácie mentálne retardovaných ľudí“opísal morfologické charakteristiky ľudí s mentálnym postihnutím. Takéto dieťa sa navonok líši od ostatných detí: má šikmý tvar očí, malú hlavu, plochú tvár, nepravidelný zhryz, krátke ruky a nohy. Má zhoršenú koordináciu pohybov a zlý svalový tonus.
Okrem podrobného zoznamu externých funkcií Dr. Down tiež poznamenal, že deti majú časté chyby srdca a endokrinného systému a že deti so zdravotným postihnutím sa dajú učiť. Down zdôraznil význam artikulárnej gymnastiky pre rozvoj reči a tiež sklon detí k napodobňovaniu, ktoré môže prispieť k ich učeniu. Langdon Down správne stanovil, že tento syndróm je vrodený, ale omylom ho spájal s tuberkulózou rodičov. V roku 1887 Down vydal úplnejšiu monografiu „Mentálna choroba u detí a dospievajúcich“. Neskôr bol syndróm mentálnej retardácie pomenovaný po doktorovi Downovi.
Langdon Down sa mylne domnieval, že mentálne postihnutie dieťaťa súvisí s rodičovskou tuberkulózou. Dnes je známe, že riziko narodenia dieťaťa s Downovým syndrómom závisí od veku matky. V priebehu rokov sa zvyšuje počet genetických chýb a zvyšuje sa riziko chorého dieťaťa. U žien do 25 rokov je pravdepodobnosť chorého dieťaťa 1/1400, až 30 - 1/1000, vo veku 35 rokov sa riziko zvyšuje na 1/350, vo veku 42 rokov - až 1/60 a vo veku 49 rokov - až 1 / 12. Zvláštne je, že je dôležitý aj vek babičky z matkinej strany. Čím staršia bola babička, keď porodila svoju dcéru, tým vyššia bola pravdepodobnosť, že porodí svojho vnuka alebo vnučku s Downovým syndrómom.
Langdon Down tiež uviedol úžasný príklad jedného zo svojich pacientov, ktorý s mongoloidnou tvárou a inými charakteristickými poruchami kostry napriek tomu mal úžasnú pamäť, prečítal lekárovi obrovské úryvky zo základnej práce slávneho britského historika Edwarda Gibbona (1737 - 1794) „Západ slnka a pád Rímskej ríše “. Dnes by sme si na tomto príklade mohli všimnúť, že na rozdiel od Alzheimerovej choroby sa patológia pri Downovom syndróme netýka gýra morského koníka alebo hipokampu, ktorý sa nachádza hlboko v spánkových lalokoch mozgu, a predstavuje hlavnú štruktúru limbického systému. Poškodenie hipokampu u ľudí zhoršuje pamäť na udalosti blízke okamihu poškodenia, zapamätanie si, spracovanie nových informácií a rozdiel v priestorových signáloch.
Propagačné video:
Extra chromozóm
Po takmer storočí od popisu syndrómu vedci stále nedokázali spočítať počet ľudských chromozómov. Nakoniec sa to podarilo a lekári zaoberajúci sa problémom pádov s prekvapením zistili, že patológia mozgu a kostry tváre bola spôsobená takzvanou trizómiou alebo prítomnosťou troch chromozómov 21. páru. Príčinou ochorenia je porušenie procesu divergencie chromozómov počas tvorby gamét (vajíčok a spermií), v dôsledku čoho dieťa dostáva od matky (v 90% prípadov) alebo od otca (v 10% prípadov) extra 21. chromozóm.
Neskôr sa ukázalo, že Downov syndróm sa môže vyskytnúť aj za prítomnosti normálneho počtu chromozómov 21. páru, teda dvoch. Zároveň však dochádza k duplikácii alebo zdvojnásobeniu časti jedného z chromozómov, v dôsledku čoho sa objaví abnormálny fragment chromozómu s neurčitým počtom neznámych génov. Až po ukončení prác na dekódovaní ľudského genómu sa obraz začal postupne vyjasňovať.
Prečo ľudia s Downovým syndrómom často ochorejú
Hlavný prielom v porozumení genetickej podstaty choroby bol spojený s objavom neznámeho proteínu. Mal výrazné enzymatické vlastnosti, objavené pri štúdiu genetického pozadia vývoja buniek imunitného systému (T-lymfocytov) po ich aktivácii rôznymi antigénmi. Medzi T-lymfocyty patria najmä „pomocníci“, ktorí pomáhajú spustiť imunitnú odpoveď.
V aktivovaných lymfocytoch sa zvyšuje koncentrácia takzvaného nukleárneho faktora NFAT, ktorý prechádza z cytoplazmy do bunkového jadra a „zapína“gény imunitnej obrany. Jedným z týchto génov je kúsok DNA, ktorý kóduje proteínový kanál, ktorým prechádzajú ióny vápnika do cytoplazmy. Zvýšenie koncentrácie vápnika v aktivovaných T-lymfocytoch vyvoláva ich vývoj a delenie, teda samotný imunitný proces.
Downov syndróm je spojený s genetickými abnormalitami v 21. páre chromozómov. Dôležitú úlohu v tom zohráva nedávno študovaný enzým DYRK, ktorého gén sa nachádza v bezprostrednej blízkosti „kritickej zóny Downovho syndrómu“.
Metóda interferencie RNA, ktorá spočíva v „interferencii“malých molekúl RNA, ktoré pomocou špecifických enzýmov ničia dlhé molekuly RNA prenášajúce genetické „povely“z jadra do cytoplazmy, umožnili „vypnúť“niektoré gény a podrobne študovať celý proces.
Práve vtedy bol objavený neznámy proteín - enzýmová kináza s dvojitou funkciou, ktorá sa nazývala „dvojitá špecifická kináza“(DYRK). Na jednej strane „tlmí“aktivitu kalcineurínu, čím udržuje nukleárny faktor NFAT v cytoplazme, a na druhej strane potláča samotný nukleárny faktor NFAT a bráni jeho aktivácii inými enzýmami.
Dešifrovanie tohto úžasného fenoménu pritiahlo pozornosť vedcov. Charles A. Hoeffer, MD z Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center a ich kolegovia v štúdii publikovanej v The Journal of Neuroscience v roku 2007 poznamenali, že gén DYRK sa nachádza na chromozóme 21 v bezprostrednej blízkosti kritickej zóny Downovho syndrómu. Bolo to po objave DYRK a bolo zrejmé, prečo sa okrem Downovho syndrómu okrem duševných porúch a abnormalít kostry pozorujú aj poruchy imunity.
Vedci skonštruovali myší model Downovho syndrómu deaktiváciou génov NFAT a kalcineurínu. „Vypnutie“týchto najdôležitejších bunkových regulátorov viedlo k narodeniu myší s charakteristickými zmenami nielen v organizme ako celku, ale aj v úrovni ich inteligencie. Vedci testovali schopnosť myší navigovať v bludiskách a nachádzať bezpečnostné ostrovy v bazéne.
Vedci zistili, že kináza s dvojitou špecifickosťou a kalcineurín, ktorý je obzvlášť dôležitý pre normálny vývoj nervových buniek v kôre frontálneho laloku, sa osvedčila pri pokusoch s myšami. Tento objav tiež potvrdzuje spoločné črty embryonálneho vývoja nervového a imunitného systému vyvíjajúceho sa plodu.
Blokuje Downov syndróm rakovinu?
Thomas E. Sussan, Annan Yang z Lekárskej fakulty Univerzity Johnsa Hopkinsa a ich kolegovia tiež pracovali s myšacím modelom Downovho syndrómu, aby pochopili mechanizmy rastu rakoviny. V januári 2008 boli výsledky ich výskumu publikované v časopise Nature. Hovoríme o takzvanom ochrannom géne Ars, ktorý nás bežne chráni pred adenomatóznou polypózou hrubého čreva, v ktorej v sliznici hrubého čreva vyrastajú žľazové polypy. Mutácia génu Ars „odstraňuje“ochranu, a tým otvára cestu pre degeneráciu týchto buniek a vývoj nádorov.
Prekvapením vedcov nebolo nijaké obmedzenie, keď zistili, že u hybridov myší s Downovým syndrómom a myší s mutantným génom Ars, ktoré sú náchylné na polypózu, boli črevné nádory pozorované o 44% menej ako pri krížení zdravých myší a myší s mutantným génom Ars.
Dolu myši niesli tri kópie svojho chromozómu 16, ktorý obsahuje 50% homológov 21. páru ľudských génov. Obzvlášť zaujímavé boli myši s Downovým syndrómom, v genóme 16 párov, z ktorých je iba 33 ľudských homológov. Gén Ets mal najväčšiu aktivitu medzi týmito „33 hrdinami“, ktorých protinádorový účinok závisel od počtu jeho kópií.
Jeho skratka znamená „počiatočné štádiá [rakovinovej] transformácie“. Normálne je tento gén tiež brzdiacim faktorom rastu nádoru, ale po mutácii tento gén naopak začne podnecovať rast nádoru a bol dlho známy ako gén na „propagáciu“rakoviny. Bol objavený v bunkách prsných nádorov u myší a potom u ľudí.
Ako to často býva, nové objavy neobjasnili obraz nástupu Downovho syndrómu, iba ho ešte viac zmätili. Vedci ešte musia prísť na to, ako presne tento syndróm, ktorý sa prejavoval vo forme kognitívnych, kostných a imunitných porúch, náhle súvisel s rastom rakoviny. Dnes je známe, že rakovina sa vyvíja hlavne na pozadí imunitnej nedostatočnosti, ktorá sa zvyšuje s vekom, preto sa tejto chorobe hovorí aj choroba staroby.
Vo veku 16 rokov môže náš týmus alebo týmusová žľaza reagovať na sto miliónov alebo viac antigénov. Do 60 rokov reaguje iba na dva milióny. Ako to však súvisí so smrťou neurónov, ktoré sa, ako viete, vôbec nerozdeľujú (delí sa iba niekoľko kmeňových buniek), čo vedie k mentálnemu postihnutiu.
Ďalší výskum Downovho syndrómu teda otvára vyhliadky na dôležité objavy, ktoré môžu objasniť širokú škálu problémov: imunitu, rakovinu, tvorbu kostry a životaschopnosť nervových buniek. V dôsledku toho je práca lekárov a biológov cestou k realizácii možnosti molekulárnej terapie pre deti s Downovým syndrómom v ranom veku, keď je mozog najviac schopný zmien.