Ako veda navrhuje odložiť smrť.
Ak je starnutie rozpoznané ako choroba, s ktorými génmi je spojené, existuje určitá hranica dlhovekosti a nebezpečnosti biohackingu - v rozhovore s jedným z víťazov súťaže „Objav roka“Alexander Tyshkovsky.
V decembri spoločnosť Indicator. Ru a projekt „Ja som vo vede“usporiadali súťaž o najlepší výskum ruských vedcov za rok „Objav roka“. Podľa výsledkov hlasovania expertov bol jedným z víťazov v súťaži o nomináciu mládeže vedecký pracovník Laboratória systémovej biológie starnutia, Výskumný ústav fyzikálnej chémie Moskovskej štátnej univerzity. MV Lomonosov a Harvardská lekárska škola Alexander Tyshkovsky s článkom o molekulárnych mechanizmoch predlžovania života v bunkovom metabolizme. Hovorili sme s ním o podstate objavu, ktorý urobil so svojimi kolegami, ale nielen.
Alexander, povedzte nám o svojom výskume. Pokiaľ viem, vzali ste si dobre známe metódy predlžovania života a presne ste sa pozreli na to, ako na molekulárnej úrovni ovplyvňujú telo myší. Čo si našiel?
- Našou hlavnou úlohou bolo pochopiť, či metódy predlžovania života majú nejaké spoločné mechanizmy. Doteraz existuje už viac ako 20 rôznych spôsobov, ako zvýšiť dĺžku života u zvierat - jedná sa o rôzne diéty (napríklad nízkokalorická), drogy (napríklad rapamycín) a niektoré genetické vplyvy. Jednou z najznámejších je mutácia, ktorá vedie k nedostatku rastového hormónu. Výsledkom je získanie trpasličích myší, ale to už stačí na to, aby žili jeden a pol krát dlhšie ako bežné myši. V našej práci sme hľadali molekulárne mechanizmy spoločné pre všetky tieto metódy. Aby sme to dosiahli, vystavili sme myši rôznym vplyvom a po niekoľkých mesiacoch sme zmerali úroveň génovej aktivity. Zaujímalo nás, ako sa zmenila práca génov pod vplyvom tohto alebo toho spôsobu predlžovania života. Ukázalo saaktivita asi 300 génov sa v skutočnosti mení podobným spôsobom bez ohľadu na typ expozície. Okrem toho je známe, že rôzne metódy predlžujú život v rôznej miere: strava, napríklad asi o 30%, nedostatok rastového hormónu - o 50%, lieky - iba o 10–20%. Zistili sme, že aktivita niektorých génov súvisí s rozsahom, v akom konkrétna expozícia zvýši životnosť zvieraťa. To znamená, že čím aktívnejší je gén, tým dlhšie bude priemerná myš žiť a naopak. Ukázalo sa, že zistené biomarkery umožňujú posúdiť nielen to, že účinok bude v zásade účinný, ale aj vyvodiť záver o tom, do akej miery to zvýši životnosť.nedostatok rastového hormónu - o 50%, lieky - len o 10–20%. Zistili sme, že aktivita niektorých génov súvisí s rozsahom, v akom konkrétna expozícia zvýši životnosť zvieraťa. To znamená, že čím aktívnejší je gén, tým dlhšie bude priemerná myš žiť a naopak. Ukázalo sa, že zistené biomarkery umožňujú posúdiť nielen to, že účinok bude v zásade účinný, ale aj vyvodiť záver o tom, do akej miery zvýši životnosť.nedostatok rastového hormónu - o 50%, lieky - len o 10–20%. Zistili sme, že aktivita niektorých génov súvisí s rozsahom, v akom konkrétna expozícia zvýši životnosť zvieraťa. To znamená, že čím aktívnejší je gén, tým dlhšie bude priemerná myš žiť a naopak. Ukázalo sa, že zistené biomarkery umožňujú posúdiť nielen to, že účinok bude v zásade účinný, ale aj vyvodiť záver o tom, do akej miery zvýši životnosť.ale tiež vyvodiť záver, o koľko to zvýši očakávanú dĺžku života.ale tiež vyvodiť záver, o koľko to zvýši očakávanú dĺžku života.
Čo presne sú tieto gény?
- Existuje niekoľko stoviek takýchto génov, ale mnohé z nich sú zapojené do rovnakých bunkových procesov. Napríklad veľa génov, ktoré znížili svoju aktivitu, sa podieľa na imunitnej odpovedi. Intuitívne sa imunitná reakcia vníma ako užitočný mechanizmus, ale v skutočnosti sa s vekom zvyšuje aktivita niektorých prvkov imunitného systému a chronický zápal sa stáva jedným z faktorov rozvoja chorôb súvisiacich s vekom. Na tento účel je vo vede dokonca samostatný pojem zápal, a to od slov „zápal“(zápal) a „starnutie“(starnutie). Preto nie je prekvapujúce, že liečba predlžujúca život vypína gény spojené s týmto procesom. Na druhej strane sme pozorovali zvýšenie aktivity génov zapojených do oxidatívnej fosforylácie a metabolizmu glukózy, to znamená príjem energie bunkou. To sa predtým ukázalože s vekom sa intenzita energetického metabolizmu u rôznych zvierat vrátane ľudí znižuje. Liečby predlžujúce život tento proces spomaľujú.
Ako vaše výsledky pomáhajú nájsť nové spôsoby predĺženia života?
Propagačné video:
- Zjednodušenie hľadania nových spôsobov predĺženia života je hlavným cieľom našej práce. Dnes, aby sa preukázal účinok tohto alebo tohto účinku na životnosť myší, je potrebné počkať na smrť zvierat, ktoré dostanú tento účinok, a zistiť, ako dlho žijú v porovnaní s bežnými myšami. A žijú až štyri roky. To znamená, že na otestovanie účinnosti jedného liečiva budete musieť počas týchto rokov kŕmiť veľkú skupinu myší. To si vyžaduje veľa času a finančných zdrojov, pretože niektoré lieky sú dosť drahé. Naše výsledky nám umožňujú predpovedať účinok expozície len za dva až tri mesiace, len čo to ovplyvní aktivitu génov biomarkerov v tele. Budeme to schopní zmerať a posúdiť, či sa zvýši očakávaná dĺžka života. Tento prístup umožňuje výrazne urýchliť a znížiť náklady na hľadanie nových vplyvov. V súčasnosti testujeme asi desať našich predpovedaných liekov na životnosť u starších myší. Zatiaľ nemôžem vyvodiť závery, pretože experiment ešte nie je ukončený, ale už v tejto fáze vidíme viditeľné výsledky.
Prečo vás vôbec zaujíma téma predĺženia života?
- Úprimne povedané, nikdy som nepremýšľal o tom, ako sa to stalo. Myslím, že tu existujú dva faktory. Po prvé, veľmi ma zaujíma bioinformatika a všeobecne uplatňovanie matematických metód v biológii. Starnutie je proces, do ktorého sú zapojené všetky telesné systémy, neexistuje žiadny prepínač, ktorý by ho spustil. A práve pri štúdiu mechanizmov starnutia je najoptimálnejšie používať systémový prístup, a teda aj bioinformatiku. Po druhé, podľa môjho názoru je starnutie jedným z hlavných problémov ľudstva dnes. Z desiatich úmrtí na Zemi je každá siedma príčina spôsobená presne chorobami súvisiacimi s vekom: kardiovaskulárne choroby, rakovina, cukrovka typu 2, demencia atď. Toto je zdravotný problém číslo jedna a výskumom starnutia pracujeme v zásade na záchrane životov.
Existuje vo vašej oblasti už stanovený názor na to, ako je priemerná dĺžka života človeka obmedzená? Predpokladá sa, že limit už bol dosiahnutý
- Na túto otázku zatiaľ neexistuje žiadna presná odpoveď. Oficiálny záznam je teraz 122 rokov a existujú sté výročie, ktoré žije viac ako 115 rokov. Asi 120 rokov je súčasný limit, ktorý môže človek dosiahnuť vzhľadom na súčasný systém zdravotnej starostlivosti, zdravý životný štýl atď. Pravdepodobne pomocou niektorých druhov liekov a genetických manipulácií, ktoré predlžujú život zvierat, budeme schopní zvýšiť priemernú dĺžku života u ľudí. Čiže týmto spôsobom dokážeme zvýšiť maximum, je zložitá otázka. Máme niekoľko teoretických štúdií, ktoré ukazujú, že sa zdá, že je najmenej 150 rokov stará. Či je možné predĺžiť život ďalej, je otvorená otázka. Príklady optimizmu sú, samozrejme, príklady cicavcov, ktoré žijú viac ako 200 rokov, napríklad veľryby. Môže však človek žiť 200 rokovbez toho, aby ste sa premenili na veľrybu, zatiaľ čo zostanete človekom? Inými slovami, môžeme výrazne zvýšiť našu životnosť bez zmeny kľúčových vlastností štruktúry a fyziológie nášho tela? Zatiaľ neexistuje žiadna odpoveď.
Sú snahy vedcov vo vašom odbore zamerané na starnutie všeobecne ako problém, ktorý ľudstvo vyrieši niekedy v budúcnosti, alebo na jednotlivé choroby súvisiace s vekom, pre ktoré sa teraz vyžaduje liečba?
- Uplatňujú sa oba prístupy. Niektoré skupiny sa zameriavajú na špecifické choroby súvisiace s vekom, z ktorých niektoré sú populárnejšie a menej populárne. Napríklad popri boji proti rakovine sa teraz dostáva do popredia štúdium neurodegeneratívnych chorôb vrátane Alzheimerovej choroby. K dnešnému dňu u ľudí neexistuje jediný dokázaný liek proti nemu. So správnym životným štýlom môžeme mierne znížiť riziko ochorenia, ale ak už nastalo, nebude fungovať, aby zastavilo alebo dokonca spomalilo jeho vývoj. Preto sa do riešenia tohto problému investuje veľké úsilie.
Prístup nášho laboratória je trochu odlišný. Namiesto samostatného boja s každou chorobou môžete preskúmať ich spoločné mechanizmy výskytu a konať proti nim. Neurodegeneratívne choroby, kardiovaskulárne choroby a dokonca aj rakovina majú spoločné príčiny - hromadenie určitých poškodení v rôznych telesných systémoch. Vidíme, že riziko rozvoja všetkých týchto chorôb sa zvyšuje s veľmi podobnou dynamikou. A najčastejšie spomaľovaním akumulácie škôd takým spôsobom znižujeme riziko vzniku chorôb súvisiacich s vekom. Cieľom našej práce je nájsť také komplexné riešenie - zaoberať sa príčinami, nie dôsledkami.
To znamená, že ak sa na ľudí aplikujú vplyvy podobné tým, ktoré v súčasnosti predlžujú životnosť laboratórnych zvierat, spomalia vývoj všetkých týchto chorôb alebo ich zvrátia?
- Je pravdepodobnejšie, že spomalí hromadenie poškodenia a oddiali výskyt takýchto chorôb - to je účinok doteraz študovaných účinkov.
A ktorý z týchto účinkov je najbližší k použitiu na ľudí?
- Lieky, pretože ide o najjednoduchší spôsob liečby. Medzi nimi sú niektoré sľubné antidiabetické lieky, ako sú lieky akarbóza a metformín. Sú dobré predovšetkým s malými vedľajšími účinkami. Okrem toho už existujú štúdie o pacientoch s cukrovkou 2. typu, ktoré ukázali, že pacienti užívajúci metformín žili v priemere ešte dlhšie ako zdraví ľudia bez cukrovky. Metformín má tiež priaznivé účinky na zvieratá. Nie vždy predlžuje ich život, ale aspoň znižuje riziko vzniku chorôb súvisiacich s vekom. Je to sľubný kandidát a minulý rok boli v Spojených štátoch vyhlásené prvé klinické skúšky s metformínom ako liek na liečenie starnutia, nie cukrovky. Budú trvať asi šesť rokov a budú sa konať na troch tisícoch ľudí vo veku 50 a viac rokov,zmerajú sa rôzne fyziologické ukazovatele. Toto je dôležitý precedens, pretože v prvom rade ide o vôbec prvé klinické skúšky lieku proti starnutiu na ľuďoch. A po druhé, také testy sa priblížia deň, keď vládne regulačné orgány uznávajú starnutie ako chorobu. Kým sa tak nestane, žiadna farmaceutická spoločnosť nebude schopná uvoľniť liek proti starnutiu pre zdravých ľudí.
Ktorý z existujúcich typov vplyvov vyzerá pre ľudí sľubnejšie?
- Ak hovoríme o hlavných trendoch v boji proti starnutiu, vybral by som dva základné prístupy. Prvým je spomalenie starnutia, o ktorom sme už hovorili. A lieky tu, bohužiaľ, majú najmenší účinok, súdiac podľa myši. V súčasnosti je maximum, čo môžu lieky urobiť, zvýšenie priemernej dĺžky života o 20%. Dokonca aj nízkokalorická strava dáva až 30%. Najúčinnejším spôsobom spomalenia starnutia u zvierat je genetická manipulácia. Je však zrejmé, že v prípade ľudí je to najmenej použiteľná metóda, pretože technológie na úpravu genómu sú v prípravnom stave a ešte nie sú pripravené na použitie u ľudí, najmä pokiaľ ide o profylaktické použitie. Existujúce techniky proti starnutiu teda pravdepodobne pomôžu zvýšiť zdravú životnosť.ale nedôjde k výraznému skoku v dĺžke života.
Druhým prístupom nie je spomalenie akumulácie škôd, ale ich okamžité odstránenie, keď sa už akumulovali. To je predovšetkým základ prístupu Aubrey de Gray a jeho organizácie SENS. Jedným z najpopulárnejších startupov v tejto oblasti je Unity, ktorá vyvíja senolytiká, lieky zamerané na selektívne ničenie starých buniek. Normálne sa jedná o bunky, ktoré zlyhajú samodeštrukciou, ale niekedy sa tak nestane a zostávajú v tkanivách, aj keď už nefungujú. Tieto bunky navyše uvoľňujú zápalové faktory, ktoré môžu vyvolať imunitnú odpoveď a chronický zápal. Tieto bunky sa nazývajú starnúce alebo staršie bunky. A existuje hypotéza, že by bolo dobré takéto bunky odstrániť. Toto robia senolytici. Pri pokusoch na myšiach predĺžili životnosť o 10 až 15%. U ľudí tieto lieky prechádzajú iba prvými štádiami klinických skúšok a je príliš skoro hovoriť o skutočnom účinku. Ak to však bude fungovať, bude to tiež jedna z možností.
Celkovo sa domnievam, že naša výhoda spočíva v tom, že v oblasti antiagingu existuje veľa technológií a nepotrebujeme, aby každá z nich pracovala. Stačí, že najmenej niekoľko z nich bude účinných, a to už bude dosť pre predĺženie vášho života. Počas tejto doby sa môžu objaviť nové, účinnejšie prístupy k liečbe.
Ako sa cítite o biohackeroch, ktorí jednoducho nechcú čakať, kým bude niečo zaručené, a vyskúšať si na sebe nedostatočne overené metódy? Je tu nejaká zodpovednosť vedcov?
- Musíte pochopiť, že väčšina vedeckých experimentov zameraných na účinnosť jednej alebo druhej metódy liečby sa vykonáva na zvieratách a nie vždy to, čo na myšiach funguje, bude pôsobiť na ľudí. Vedci objavujú nové možnosti a lekári skúmajú ich aplikácie u ľudí po ukončení klinických skúšok. Preto je zodpovednosťou vedca varovať ľudí, že zatiaľ tento alebo taký prístup nebol na človeku testovaný. A pokiaľ viem, väčšina vedcov sa o to pokúša. A potom to, či uplatniť túto metódu alebo nie, je individuálne rozhodnutie každého, za ktoré je zodpovedný každý sám.
V skutočnosti je veľa techník, ktoré biohackeri používajú, klasické známe metódy zdravého životného štýlu, u ktorých sa preukázalo, že sú účinné u ľudí. Napríklad pri miernom cvičení a nízkokalorickej diéte nie je nič zlé, ak nechcete ísť príliš ďaleko: nedochádza k deplécii tela hladom, úplne neopúšťajte uhľohydráty atď. V iných prípadoch, keď sa nepreukázal účinok tohto alebo tohto prístupu na osobu, je najdôležitejšie starostlivo zvážiť všetky prínosy a riziká. Napríklad zelený čaj vykazuje pri pokusoch na zvieratách určité geroprotektívne vlastnosti. Obzvlášť znížilo riziko rozvoja neurodegeneratívnych chorôb a bolo spojené s nízkou úmrtnosťou u ľudí. Nemá vážne vedľajšie účinky, takže pri používaní zeleného čaju nevidím nič nebezpečné: možno to nebude predlžovať váš život,ale nedôjde ani k zjavnej ujme. A pokiaľ ide o rizikovejšie expozície s viditeľnými vedľajšími účinkami, oplatí sa to už zvážiť. Väčšina liekov, ktoré zvyšujú životnosť zvierat, sa však dnes predáva iba na lekársky predpis, takže v niektorých prípadoch už pre vás vláda uvažovala.
Čo vás viedlo k popularizácii vedy?
- Verím, že jednou z hlavných úloh vedcov je informovať ľudí o výskume, predovšetkým o ich vlastnom. Pretože ak to neurobí vedec, urobí to niekto iný. Štúdia potom môže získať celý rad nepodložených interpretácií, záverov atď. Oblasť starnutia v tomto zmysle je vynikajúcim príkladom, pretože v nej bolo vždy veľa mýtov, ktoré neboli ponúkané ľuďom ako fontána večnej mladosti. Preto je obzvlášť dôležité hovoriť o skutočnom výskume, o tom, čo má dôkazovú základňu. Áno, a ja sám mám vždy záujem vystupovať pred ľuďmi, takže populárne vedecké prejavy sú pre mňa skvelým spôsobom, ako skombinovať podnikanie s potešením.
Trvá prednáška a natáčanie veľa času?
- Viac a viac. Na jednej strane je to skvelé, na druhej strane je stále ťažšie kombinovať to s vedou. S prednáškami v tomto zmysle je to jednoduchšie, pretože ich nie je potrebné prepisovať zakaždým, stačí ich doplniť novým výskumom bez zmeny hlavného obsahu. Video je ťažšie, pretože každé video potrebuje nový materiál. Teraz sa však náš tím rozširuje, prichádzajú noví ľudia a dúfam, že nám to pomôže urobiť zaujímavejšiu prácu.
Naša súťaž sa volala „Objav roka“a ktoré z nedávnych objavov vo vašom odbore vás najviac prekvapili, vyzerali ako správy zo sveta sci-fi?
- Minulý rok som bol ohromený štúdiou, v ktorej vedci prvýkrát dokázali 3D tlač celého ľudského srdca z vlastných buniek pacienta. Bola to pravda, veľkosť králika, ale anatomicky úplne opakoval človeka. Táto téma je ďaleko od nášho laboratória, napriek tomu ma však inšpirovala. Bunky, ktoré sa stali "atramentom" pre tlačiareň, sa získali z ľudského tukového tkaniva, transformovali sa na indukované pluripotentné kmeňové bunky a potom na bunky svalového tkaniva a steny krvných ciev. Ešte pred 15 rokmi nebolo možné predstaviť si tlač celých orgánov a v blízkej budúcnosti by to mohlo mať veľký význam pre transplantologiu - umožní to, aby sa transplantácia uskutočnila veľmi rýchlo, aby sa nečakalo na vhodný darcovský orgán a aby sa predišlo problémom s imunitnou odpoveďou.
Ako môžete vyhodnotiť úroveň výskumu vo vašom odbore v Rusku v porovnaní s vedúcimi svetovými tímami? Kde sú ruskí vedci silní a kde zaostávajú?
- Máme veľmi dobrú školu bioinformatík. Fakulta bioinžinierstva a bioinformatiky na Moskovskej štátnej univerzite, z ktorej som vyštudovala, pripravuje odborníkov v tejto oblasti a skutočne silných. Zdá sa mi, že Rusko je jednou z vedúcich krajín v tejto oblasti. Experimentálna biológia má problémy a súvisí najmä s vysokými nákladmi na experimenty na zvieratách. V oblasti starnutia si vyžadujú obzvlášť veľké zdroje. Ako sme diskutovali, testovanie lieku na predĺženie života u myší vyžaduje jeho podávanie každý deň po dobu približne štyroch rokov. A lieky sú drahé a skupiny myší by mali byť dosť veľké: desiatky zvierat v kontrolnej aj experimentálnej skupine. V Spojených štátoch existuje na takéto experimenty samostatný štátny program sponzorovaný ministerstvom zdravotníctva,pretože si to nemôže dovoliť ani jedno laboratórium. Pokiaľ ide o pokusy na zvieratách, strácame, ale naša silná stránka je v matematike a počítačovej vede. Preto je veľmi dôležité naďalej podporovať vzdelávanie a prácu týchto odborníkov. Všeobecne platí, že veda dnes nemá teritoriálne hranice. Takže v boji proti starnutiu robíme všetci spoločnú vec.
Autor: Ekaterina Erokhina