Rozhovor s biológom Vadimom Gladyshevom o príčinách starnutia a vyhliadkach na predĺženie života
Laboratórium systémovej biológie starnutia bolo otvorené na N. N. Moskovská štátna univerzita v Belozersku v roku 2017 financovaná z grantu od vlády Ruskej federácie. Vedie ho absolvent Moskovskej štátnej univerzity, profesor na Harvardskej lekárskej fakulte Vadim Gladyshev. „Podkrovie“sa ho opýtalo, prečo starneme, čo s tým a čo robia jeho kolegovia v Rusku a Spojených štátoch.
Existuje pomerne málo konceptov starnutia. Pozrime sa na tento proces najprv na malej bunkovej úrovni. Ako by ste definovali starú bunku?
- Z môjho pohľadu starnutie predstavuje hromadenie škodlivých zmien s vekom. Nejde iba o molekulárne poškodenie, zmeny sa môžu líšiť: môže dôjsť k nadmernému alebo nedostatočnému množstvu niektorej zložky alebo k bunkovej nerovnováhe alebo k iným zmenám. Napríklad v zložení proteínového komplexu je jeden proteín viac, ako je potrebné, a druhý nestačí. Tieto zmeny sa hromadia s vekom. Platí to tak pre bunku, ako aj pre organizmus, pretože väčšina jednobunkových organizmov starne, ako aj mnohobunkové organizmy, nie je veľký rozdiel. Ale v mnohobunkovom organizme je to ťažšie, pretože v ňom starnú rôzne orgány a rôzne bunky vo vnútri orgánov a nejako spolu interagujú. Rôzne orgány môžu starnúť rôznymi rýchlosťami, rôzne bunky môžu starnúť rôznymi rýchlosťami a všetky sa vzájomne ovplyvňujú.
Existuje nejaká hranica, podľa ktorej môžete odlíšiť starú klietku od starej?
- Nie, je to taký nepretržitý proces. Starnutie skutočne začína oplodnením. Vajce sa oplodnilo, vznikol nový organizmus a okamžite začal starnúť. Je to len o tom, že medzi embryami je vysoká úmrtnosť, takže poškodenie ešte nie je viditeľné na pozadí všetkého ostatného. To sa prejavuje až po deviatich rokoch, v prípade ľudí, keď úmrtnosť začína s vekom stúpať.
Dokážete určiť jednu z hlavných príčin starnutia?
- To je problém. Nie je jasné, ako uskutočniť experiment, ktorý by odzrkadľoval prechod celého systému do starého stavu, a nie niektoré jeho časti. Zvyčajne sa zúčastňujú napríklad jedného génu alebo organely, pozerajú sa na ne a snažia sa porozumieť starnutiu. To však nemôže úplne odrážať starnúci obraz celého organizmu.
Propagačné video:
Takže nemôžeme vziať žiaden jediný faktor a nazvať ho príčinou?
- Neexistuje žiadny hlavný dôvod starnutia. V zásade nemôže existovať. Predstavte si nasledujúcu situáciu: niektoré faktory sa stali obmedzujúcimi. Tu je to - hlavný dôvod starnutia, pretože všetko starne. Očakáva sa, že pri všetkých ostatných zložkách bude prírodný výber oslabený. Povedzme, že existuje nejaký iný proteín, ktorý funguje veľmi dobre, nerozpadá sa a funguje celý život. A v ňom vznikla mutácia, vďaka ktorej sa stal trochu horší. Nezáleží na tom, výber nebude odstránený, pretože ďalší dôvod starnutia je stále obmedzujúci. Potom vznikla mutácia v inom géne, v treťom … Všetko sa bude postupne zhoršovať a zhoršovať, až kým nebude synchronizované s faktorom, ktorý bol hlavným faktorom na našom začiatku. Výsledkom bude, že na starnutie bude opäť pôsobiť mnoho faktorov a nebude existovať jeden hlavný. Synchronizácia však nebude dokonalá,a to sa u rôznych druhov prejavuje odlišne. Myši, najmä laboratórne, umierajú často na určité typy rakoviny a ľudia umierajú na srdcové choroby. Stáva sa to preto, že synchronizácia procesov vyhynutia nie je absolútna, pre choroby súvisiace s vekom existuje iná predispozícia.
Ako jednoznačne súvisí starnutie buniek a starnutie organizmu? Predpokladajme, že máme nahého krtka, ktorý prakticky nestarne. Zároveň ste nedávno napísali, že sa v ňom našli niektoré mechanizmy starnutia. Znamená to, že jednotlivé bunky podliehajú starnutiu, ale krtek sám nie je?
- Nie, to nie je úplne pravda. Myslím, že bager tiež starne. Žije len veľmi dlho. A keďže sa naše poškodenie kumuluje spolu, je ťažké nájsť hlavnú príčinu. Ale niekedy môžete manipulovať s nejakým druhom referenčného proteínu, ktorý ovplyvňuje mnoho ďalších procesov. Povedzme, že sme to odstránili - všetko sa zmenilo, telo sa zmenilo a teraz starne trochu inak a môže starnúť dlhšie. Tak to je s rýpadlom: starne dlhšie a starne tak dlho, že je veľmi ťažké si tento proces všimnúť.
Ale akumulujú sa jednotlivé starnúce bunky v jeho tele?
- Samozrejme. Napríklad má neuróny. Tvoria sa počas embryonálneho vývoja. Potom nie sú nahradené, sú to neobnoviteľné bunky. Niekedy sa v nich niečo stane, napríklad došlo k mutácii alebo k nejakej inej chybe - neurón zomrel, a nemôže sa žiadnym spôsobom nahradiť. Uplynul nejaký čas - ďalší neurón umiera, ďalší, tretí. Ukázalo sa, že telo nemôže starnúť. To sa týka každého cicavca.
Vladimir Skulachev a spoluautori sa domnievajú, že krtko je neotenická myš (to je myš, u ktorej je vývoj značne spomalený, preto sa jednotlivci začínajú reprodukovať už v detstve - pozn. Autorov) a človek je neotenická opica. Preto krtek starne pomalšie ako myš a my - pomalšie ako opice. Máme vlastné mechanizmy, ktoré nám umožňujú starnúť pomalšie?
- Toto je zaujímavá otázka. V Moskovskom laboratóriu máme projekt na túto tému. Snažíme sa na úrovni evolučných procesov objaviť niektoré spoločné črty medzi človekom a krtkom v porovnaní s ich najbližšími príbuznými, ktoré nie sú neotenické. Gény zodpovedné za tieto procesy sa nenachádzajú, ale stále hľadáme.
Existuje šanca, že si z výkopu môžeme požičať nejaký mechanizmus dlhovekosti?
- Áno, toto je jeden z hlavných nápadov v mojom laboratóriu. Chceme študovať organizmy s dlhou životnosťou, vrátane krtka, a nejakým spôsobom využívať mechanizmy, ktoré sa v nich objavili počas evolúcie. Pre ľudí to samozrejme nie je otázka zajtra, pretože najskôr musíte skontrolovať myši.
Schéma porovnávacej dĺžky života rôznych zvierat. [A] Maximálna dĺžka života braná vo vzťahu k hmotnosti dospelého; [B] Príklady druhov s dlhou životnosťou; [C] Porovnávacie umiestnenie niektorých druhov cicavcov vo vzťahu k ich priemernej dĺžke života. Ilustrácia z článku Siming Ma, Vadim N. Gladyshev. Molekulárne podpisy dlhovekosti: poznatky z medzidruhových porovnávacích štúdií / seminárov o bunkovej a vývojovej biológii.
Ktorá zo stratégií predlžovania života má podľa vás najväčšie šance v blízkej budúcnosti?
- Jedným z trendov sú jednoduché zásahy, ako je obmedzenie kalórií, sú už tam, môžu sa testovať. Priťahovanie mechanizmov z organizmov s dlhou životnosťou je druhým dlhodobejším trendom s potenciálom drastickejších zmien v dĺžke života. Bežné jednoduché zásahy do myší predlžujú životnosť maximálne o 20 - 30%. Ak bude presunutý na osobu - a s najväčšou pravdepodobnosťou [takéto intervencie] pre neho nebude tak dobre fungovať - ide v ideálnom prípade o zvýšenie [očakávanej dĺžky života] o 10 alebo 20 rokov. A je tu tretia možnosť - je úplne nová, bol uverejnený iba jeden článok o tejto téme, stále je tu málo údajov - je to omladenie in vivo, vo vnútri tela, keď je možné vyjadriť takzvané „faktory Yamanaka“. To sú štyri transkripčné faktory, ktoré umožňujú bunke prejsť z dospelého do embryonálneho stavu. Táto práca vyšla pred rokom. Tam vedci exprimovali tieto štyri gény v myšiach, niektoré bunky prešli do mladšieho stavu a myš začala žiť dlhšie. Problém je však tento: keď omladzujeme bunku, výrazne zvyšujeme pravdepodobnosť rakoviny. Preto v tejto práci trochu podvádzali alebo tak niečo: experimentovali s krátko žijúcou líniou myší, ktoré nemali čas na rozvoj rakoviny. Ale v zásade je to veľmi dobrý nápad. Zároveň môžete omladiť a bojovať proti rakovine, kombinovať tieto stratégie. Táto oblasť má veľký potenciál. Z niekoľkých laboratórií som sa dozvedel, že v súčasnosti prebieha výskum tejto témy.výrazne zvyšujeme pravdepodobnosť rakoviny. Preto v tejto práci trochu podvádzali alebo tak niečo: experimentovali s krátko žijúcou líniou myší, ktoré nemali čas na rozvoj rakoviny. Ale v zásade je to veľmi dobrý nápad. Zároveň môžete omladiť a bojovať proti rakovine, kombinovať tieto stratégie. Táto oblasť má veľký potenciál. Z niekoľkých laboratórií som sa dozvedel, že v súčasnosti prebieha výskum tejto témy.výrazne zvyšujeme pravdepodobnosť rakoviny. Preto v tejto práci trochu podvádzali alebo tak niečo: experimentovali s krátko žijúcim kmeňom myší, ktorý nemal čas na rozvoj rakoviny. Ale v zásade je to veľmi dobrý nápad. Zároveň môžete omladiť a bojovať proti rakovine, kombinovať tieto stratégie. Táto oblasť má veľký potenciál. Z niekoľkých laboratórií som sa dozvedel, že v súčasnosti prebieha výskum tejto témy.
„Ale v tomto prípade môžeme mať problém, že sa učíme bojovať proti rakovine pomalšie ako preprogramovať bunky
- Prečo sa v posledných rokoch dosiahol veľký pokrok aj v prípade rakoviny. Rakoviny sú teraz sekvenované, hlavné faktory boli nájdené pre každý typ rakoviny a pre tieto faktory sú vybrané inhibítory. Predtým bola liečba jednoduchá: chemoterapia alebo rádioterapia - ahoj, je to rovnaké pre každého. A teraz berú rakovinu, sekvenujú a už vedia, ktorý inhibítor majú brať, ktorý pôsobí na samotný gén, ktorý je zmätený. Toto je úplne iná úroveň.
Autor: Polina Loseva