Skupina amerických vedcov zistila, že rakovina pankreasu je schopná preprogramovať sa a zmeniť metabolizmus, aby sa rozšírila do iných tkanív a orgánov a stala sa imunitou voči chemoterapii. Vedci zároveň našli Achillovu pätu: na metastázovanie potrebuje glukózu. "Lenta.ru" hovorí o podrobnostiach štúdie uverejnenej v časopise Nature.
Napriek výraznému pokroku v liečbe rakoviny zostávajú niektoré druhy rakoviny veľmi smrteľné. Napríklad duktálny adenokarcinóm pankreasu, ktorý je na druhom mieste v rozvinutých krajinách v počte úmrtí na zhubné nádory. Jeho letalita je vysvetlená skutočnosťou, že primárny nádor pozostáva z rôznych populácií buniek, ktoré sa navzájom líšia genetickými, epigenetickými a inými charakteristikami. Nájdenie správnych liekov je veľmi ťažké: niektoré bunky nemusia na liečbu reagovať.
Okrem toho prebiehajú evolučné procesy vo vnútri rakovinového nádoru a niektoré subpopulácie, ktoré vznikajú napríklad v dôsledku mutácií, majú výhodu oproti iným. Ukázalo sa však, že aj rakovinové bunky, ktoré sa od seba líšia, obsahujú rovnaké hnacie mutácie, ktoré podporujú rast zhubných nádorov. Okrem toho veľká väčšina (ak nie všetky) mutácií jedinečných pre každú subpopuláciu, ako sa ukázalo, sú „stopárkami“. To znamená, že žiadnym spôsobom neovplyvňujú schopnosť buniek reprodukovať sa, ale šíria sa kvôli tomu, že sú blízko mutácie vodiča.
Vynára sa otázka: čo vedie k vzniku heterogénnych nádorov a tvorbe metastáz rezistentných na lieky? Podľa vedcov nejde o genetické mutácie, ale o epigenetickú reguláciu. V dôsledku naviazania rôznych molekúl na DNA sú niektoré gény vypnuté, zatiaľ čo iné zvyšujú svoju aktivitu. Tieto zmeny môžu byť prenášané z rodičovskej bunky na dcéru, ktorá nakoniec tvorí subpopuláciu. Aby sa zistilo, ako sa to deje, vedci študovali zmeny epigenómu (celkový epigenetický stav buniek) počas tvorby subpopulácií a metastáz adenokarcinómu pankreasu.
Vzorky tkanív boli použité z primárnych a sekundárnych nádorov piatich pacientov. Zobrali sme rôzne subpopulácie, vrátane tej, z ktorej zostúpili všetci ostatní (bola to ona, ktorá spôsobila rakovinu, a jej potomkovia pôsobili ako „semená“pre metastázy). Potom sa uskutočnila imunohistochemická analýza: pomocou značených protilátok sa detegovali proteíny (históny) spojené s DNA, ku ktorým sa pripojili dve alebo tri metylové skupiny (CH3). Metylácia je jednou z metód epigenetickej regulácie schopných potlačiť aj zvýšiť génovú aktivitu. Účinok závisí od toho, aký typ histónu a kde je pripojený CH3. Vedci sa zaujímali o metyláciu histónu H3 v mieste K9, o ktorom sa ukázalo, že vedie k inhibícii génu viazaného na proteín.
Pečeň s metastázami z rakoviny pankreasu
Foto: Haymanj / Wikipedia
Propagačné video:
Vedci identifikovali stupeň epigenetických zmien vo všetkých histónoch H3, ktoré sa nachádzajú v kompaktnej oblasti chromozómov - heterochromatínu. Jedná sa o pevne zložené časti chromozómov, kde sú gény neaktívne. Vedci sa však nezaujímali o celý heterochromatín, ale o jeho jednotlivé oblasti (domény) - blokovanie LOCK a veľké hypomethylované bloky DNA. LOCK sú obvykle charakterizované vysokými hladinami metylácie H3, zatiaľ čo hypomethylované bloky v rakovinových nádoroch sú nízke. Ukázalo sa, že u pacientov, u ktorých nádor metastázoval do pečene a pľúc, bola úroveň metylácie histónu nízka. U tých pacientov, ktorých metastázy boli obmedzené iba na brušnú oblasť, zostal počet modifikovaných histónov vysoký.
To naznačuje, že sekundárne nádory sa tvoria v dôsledku skutočnosti, že jednotlivé subpopulácie malígnych buniek sa sami preprogramujú a aktivujú gény, ktoré by mali byť „tiché“. Ďalšie analýzy s bunkovými líniami extrahovanými z metastáz a primárnych nádorov ôsmich pacientov potvrdili, že vývoj rakoviny je spojený s globálnou reštrukturalizáciou epigenómu.
Mikrograf pankreatického duktálneho adenokarcinómu
Obrázok: KGH / Wikipedia
Zmeny sa tiež zistili v euchromatíne, aktívnej a nekompaktnej oblasti genómu. Niektoré z tu nájdených génov sú aktivované vďaka obohateniu metylových skupín v mieste K36 v histónoch H3. Iné boli naopak potlačené v dôsledku poklesu metylácie K36.
Vedci analyzovali, ktoré gény boli ovplyvnené epigenetickými zmenami, aby zistili, či je preprogramovanie skutočne spojené s agresivitou nádorov. Zistilo sa, že v oblasti LOCK, keď úroveň metylácie klesne, sa aktivujú gény spojené s aktivitou oxidoreduktázy. Tento enzým je antioxidant a detoxikuje reaktívne formy kyslíka, vďaka ktorým sú bunky odolné voči oxidačnému stresu. Gény zapojené do opravy DNA sú aktivované v euchromatíne a nádory sú rezistentné na chemoterapiu.
Ako inhibovať rast nádorov pankreasu? Zistilo sa, že metastatické bunky absorbujú veľa glukózy, čo zvyšuje syntézu rôznych látok a tiež oslabuje tvorbu reaktívnych kyslíkových druhov, ktoré pomáhajú potlačiť rast rakoviny. Okrem toho je pentózofosfátová dráha (alternatívny spôsob oxidácie glukózy) spojená s epigenetickou reguláciou, ktorá podporuje rast nádoru. Môže to byť potenciálny cieľ pre lieky, ktoré zabraňujú metastázam adenokarcinómu pankreasu.
Alexander Enikeev