COVID-19 je detský vírus. Skladá sa iba z 29 proteínov. Napriek tomu koronavírus už zabil 80 000 ľudí a celý svet si dal žart. Okrem toho existuje len veľmi málo nedostatkov, ktoré je možné využiť. Atlantik píše o tom, čo sa vedci už dozvedeli o tomto víruse a ako plánujú bojovať proti novej chorobe.
Dvadsaťdeväť. Toto je maximálne množstvo proteínov v arzenáli nového koronavírusu, ktoré útočí na ľudské bunky. To znamená, 29 proteínov oproti desiatkam tisícov proteínov, ktoré tvoria omnoho zložitejšie a jemnejšie organizované ľudské telo. 29 proteínov, ktoré zachytili dostatok buniek v dostatočnom množstve organizmov, aby zabili viac ako 80 000 ľudí a zadržali svet.
Ak je možné zastaviť COVID-19 (pomocou vakcíny, liečby, liečiva), potom sa to uskutoční blokovaním takýchto proteínov, takže nemôžu zachytiť, potlačiť a obísť ľudský bunkový mechanizmus. Koronavírus so svojimi úbohými 29 proteínmi sa môže javiť ako primitívna maličkosť, ale kvôli tomu je ťažké bojovať. Má veľmi málo slabých stránok, ktoré môže využiť. Na porovnanie, baktérie môžu obsahovať stovky proteínov.
Vedci sa snažia nájsť zraniteľné miesta pre koronavírusy SARS-CoV-2, ktoré spôsobujú chorobu COVID-19, pretože sa zistilo, že v januári v čínskom meste Wuhan spôsobili záhadné zápaly pľúc. V priebehu troch krátkych mesiacov boli laboratóriá na celom svete schopné zacieľovať jednotlivé proteíny, počítať a kresliť niektoré zo svojich štruktúr atómom atómom pri rekordnej rýchlosti. Iní vedci skúmajú molekulárne knižnice a krv získaných ľudí a hľadajú látky, ktoré môžu pevne viazať a potlačovať tieto vírusové proteíny. Viac ako 100 schválených a experimentálnych liekov sa teraz testuje na ich použitie proti COVID-19. V polovici marca bol prvému dobrovoľníkovi injekčne podaná experimentálna vakcína od spoločnosti Moderna.
Niektorí vedci testujú, ako týchto 29 proteínov interaguje s rôznymi časťami ľudskej bunky. Cieľom výskumu je nájsť lieky, ktoré útočia na hostiteľa, ale nie na vírus. Zdá sa, že je to dlhá cesta od boja proti vírusu, ale takéto vyhľadávanie vám umožní sledovať replikačný cyklus vírusu. Na rozdiel od baktérií sa vírusy nemôžu samy kopírovať. „Vírus využíva mechanizmy nosiča,“hovorí mikrobiológ Adolfo García-Sastre z lekárskej fakulty Icahna v lekárskom stredisku Mount Sinai. Podvádzajú bunky hostiteľa, aby rozmnožovali svoje vírusové genómy a pripravovali svoje vírusové proteíny.
Jednou z myšlienok je zastaviť tento druh práce začatej na príkaz vírusu bez narušenia normálneho fungovania bunky. Nie je možné nakresliť analógiu s antibiotikom na boj proti SARS-CoV-2, ktoré bez rozdielu zabíja cudzie bakteriálne bunky. "Myslím, že je to skôr ako liečba rakoviny," povedal mi Kevan Shokat, farmakológ z Kalifornskej univerzity v San Franciscu. Inými slovami, môžeme hovoriť o selektívnom ničení ľudských buniek, ktoré sa stali divými. To umožňuje zaoberať sa ďalšími cieľmi, ale zároveň to predstavuje problém. Pre liek je oveľa ľahšie rozoznať rozdiel medzi človekom a baktériou ako medzi človekom a človekom, ktorý bol porušený.
Antivírusové lieky sa tak zriedka stávajú „zázračným liekom“, že antibiotiká slúžia na boj proti baktériám. Napríklad liek Tamiflu môže skrátiť trvanie SARS o deň alebo dva, ale nemôže úplne vyliečiť chorobu. Lieky proti HIV a hepatitíde C sa musia zmiešať s dvoma alebo tromi ďalšími liekmi, pretože vírus sa môže rýchlo mutovať a stať sa rezistentným. Dobrou správou o SARS-CoV-2 je, že vírusové štandardy veľmi rýchlo nemutujú. V priebehu ochorenia si môžete zvoliť iné ciele liečby.
Propagačné video:
Zabráňte vniknutiu vírusu do bunky
Začnime tým, kde sa vírus objaví. Vírus sa dostane do hostiteľskej bunky. SARS-CoV-2 je pokrytý špičkami proteínov podobných lízatkom. Špičky týchto spinov sa môžu viazať na ACE2 receptor, ktorý je prítomný v niektorých ľudských bunkách. Je to práve vďaka týmto bielkovinám, ktoré dostali koronavírusy zo skupiny zahŕňajúcej SARS-CoV-2, MERS-CoV (koronavírus respiračného syndrómu na Blízkom východe) a SARS (vírus SARS) - nakoniec vytvorili akúsi korunu. Tieto tri koronavírusy sú také podobné, pretože majú svoje proteíny, ktoré vedci používajú na liečenie MERS a SARS na boj proti SARS-CoV-2. Klinické skúšky vakcíny Moderna sa mohli začať tak rýchlo, pretože stavajú na predchádzajúcom výskume proteínu MERS.
Proteín spike je tiež zameraný na protilátkovú terapiu. Takéto liečby môžu byť vyvinuté rýchlejšie ako nová tableta, pretože v tomto prípade je zahrnutá sila ľudského imunitného systému. Imunitný systém núti proteínovú zlúčeninu nazývanú protilátky, aby neutralizovala cudzie proteíny, ako sú tie, ktoré prenáša vírus. Niektoré americké nemocnice sa snažia transfúzovať pacientov s plazmou bohatou na protilátky od tých, ktorí úspešne dostali kontrakt COVID-19. V súčasnosti výskumné tímy a biotechnologické spoločnosti tiež testujú plazmu získaných ľudí, aby určili protilátky, ktoré sa môžu vyrábať vo veľkých množstvách v továrňach. Špičkový proteín je dokonale logickým cieľom pre protilátky, pretože jeho veľa je mimo vírus. Opäť sú tu podobné podobnosti medzi SARS-CoV-2 a SARS.„Je to také podobné ako SARS, že sme dosiahli náskok a náskok,“hovorí programová manažérka Amy Jenkins z Agentúry obranného výskumu pre pokročilý výskum, ktorá financuje štyri rôzne tímy pracujúce na protilátkových terapiách. na liečbu COVID-19.
Ale vírus SARS-CoV-2 nestačí len na to, aby sa jeho proteín špičky pripojil k receptoru, aby sa dostal do bunky. V skutočnosti je chrbtica pasívna, kým sa nerozdelí na dve časti. Vírus používa iný ľudský enzým, napríklad furín alebo TMPRSS2 (nesúhlasný názov), ktorý neúmyselne aktivuje proteín špičky. Niektoré experimentálne lieky sú navrhnuté tak, aby zabránili týmto enzýmom v neúmyselnom vykonaní práce vírusu. Jedným z možných mechanizmov pre humbuk malárie, hydroxychlorochínu, na ktorý je Trump pripevnený, je práve potlačenie aktivity tŕnia.
Keď je aktivovaný proteín špičky, SARS-CoV-2 fúzuje s membránou hostiteľskej bunky. Vstrekuje svoj genóm a vstúpi dovnútra.
Zasahuje do reprodukcie vírusu
Zdá sa, že ľudská bunka je nahý genóm SARS-CoV-2 špecifickým typom RNA, čo je molekula, ktorá zvyčajne dáva pokyny na výrobu nových proteínov. Preto ľudská bunka, ako vojak, ktorý dostal nový poriadok, začne poslušne vytvárať nové vírusové proteíny a objavujú sa nové vírusy.
Replikácia je komplexný proces, ktorý môžu antivírusové lieky ovplyvniť. „Je tu veľa, veľa bielkovín … a objavuje sa veľa potenciálnych cieľov,“hovorí virologička Melanie Ott, ktorá pracuje v Gladstone Research a na kalifornskej univerzite v San Franciscu. Napríklad experimentálne antivírusové liečivo Remdesivir, ktoré prechádza klinickými testami z hľadiska jeho vhodnosti na liečenie COVID-19, ovplyvňuje vírusový proteín, ktorý kopíruje RNA, a potom sa proces kopírovania genómu preruší. Na uvoľnenie vírusových proteínov, ktoré sú spojené do jedného dlhého reťazca, sú potrebné ďalšie vírusové proteázové proteíny, aby sa mohli oddeliť a pomôcť vírusu replikovať sa. A niektoré proteíny pomáhajú modifikovať vnútornú výstelku ľudskej bunky,vytvárajú tam bubliny, ktoré sa menia na malé vírusové továrne. „Replikačný mechanizmus sedí na obálke a potom sa zrazu začne produkovať veľa vírusovej RNA, ktorá to robí znova a znova,“povedal mi Matthew Frieman, viroológ na University of Maryland School of Medicine.
SARS-CoV-2 má okrem proteínov, ktoré pomáhajú replikovať samotný vírus, a špičkových proteínov, ktoré tvoria vonkajšiu kapsulu koronavírusu, aj súbor veľmi tajomných „doplnkových proteínov“, ktoré sú jedinečné a jedinečné pre tento vírus. Ak pochopíme, pre čo sú tieto doplnkové proteíny, vedci môžu objaviť ďalšie spôsoby interakcie SARS-CoV-2 s ľudskou bunkou, uviedol Freeman. Je možné, že pomocné proteíny vírusu nejakým spôsobom obchádzajú prirodzenú antivírusovú obranu ľudskej bunky. V tomto prípade je to ďalší potenciálny cieľ pre liek. „Ak tento proces prerušíte,“povedal Freeman, „môžete pomôcť bunke potlačiť vírus.“
Aby imunitný systém nezlyhal
Najpravdepodobnejšie sú antivírusové lieky najúčinnejšie v skorých štádiách infekcie, keď vírus infikoval niekoľko buniek a vytvoril len niekoľko kópií. "Ak sú antivírusové lieky podávané príliš neskoro, existuje riziko, že imunitná zložka je už zlomená," hovorí Ott. V špecifickom prípade COVID-19 tí pacienti, ktorí ochoreli vážne a nevyliečiteľne prežívajú tzv. Cytokínovú búrku, keď ochorenie vyvoláva násilnú a nekontrolovanú imunitnú odpoveď. Je to neprirodzené, ale cytokínová búrka môže ďalej postihovať pľúca, niekedy veľmi vážne, pretože spôsobuje hromadenie tekutín v tkanivách. Stephen Gottschalk, imunológ vo výskumnej nemocnici sv. Júdy, o tom hovorí. To znamená,Ďalším spôsobom, ako bojovať proti COVID-19, je zameranie imunitnej reakcie, nie vírus samotný.
K cytokínovej búrke nedochádza iba počas COVID-19 a iných infekčných chorôb. Je to možné u pacientov s dedičnými chorobami, s autoimunitnými chorobami, u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu kostnej drene. Lieky, ktoré upokojujú imunitný systém u týchto pacientov, sa teraz preorientujú na boj proti COVID-19 prostredníctvom klinických pokusov. Reumatológ University of Alabama Randy Cron plánuje vykonať malé skúšky s imunosupresívom Anakinra, ktorá sa v súčasnosti používa na liečbu reumatoidnej artritídy. Ďalšie komerčne dostupné lieky, ako napríklad tocilizumab a ruxolitinib, ktoré boli vyvinuté na liečenie artritídy a kostnej drene, sa tiež preplývajú. Boj proti vírusovej infekcii potlačením imunitného systému je dosť problematický,pretože pacient sa musí vírusu zbaviť súčasne.
Navyše, hovorí Crohn, štatistika chorôb COVID-19 naznačuje, že búrka cytokínov počas tohto ochorenia je jedinečná, dokonca aj v porovnaní s inými respiračnými infekciami, ako je chrípka. "Začína to veľmi rýchlo v pľúcach," hovorí Krohn. Zároveň však menej ovplyvňuje iné orgány. Biomarkery takejto cytokínovej búrky nie sú také „strašne“vysoké ako obvykle, hoci sú pľúca vážne postihnuté. Koniec koncov, COVID-19 a vírus, ktorý spôsobuje túto chorobu, nie sú vedy známe.
Počiatočný výskum zameraný na vývoj liekov pre COVID-19 je zameraný na opätovné použitie existujúcich liekov, pretože pacient v nemocničnej posteli tak môže získať niečo rýchlejšie. Lekári už poznajú svoje vedľajšie účinky a spoločnosti vedia, ako ich vyrobiť. Je však nepravdepodobné, že tieto prehodnotené lieky budú všeliekom na COVID-19, pokiaľ nebudú mať vedci neuveriteľné šťastie. Tieto lieky však môžu pacientovi pomôcť s miernou formou ochorenia a zabrániť mu tak, aby sa vyvinul do ťažkej formy. Týmto sa uvoľní jeden ventilátor. „Časom určite dosiahneme veľký úspech, ale zatiaľ potrebujeme niečo začať,“hovorí Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)